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                        發布日期:2020/11/11 10:31:00

                        北京大學藥學院焦寧/宋頌團隊報道了硝基甲烷促進的親電氟化反應,高效實現了烯烴的分子間氟胺化、氟疊氮化、氟醚化等多種氟官能團化反應和芳香化合物的氟化反應,為有機氟化物的合成提供了新方法。該研究表明硝基甲烷作為高效的路易斯堿活化親電氟化試劑,并能穩定碳正離子中間體,是氟化反應成功轉化的關鍵。

                        氟原子作為藥物分子中關鍵的功能調節劑,存在于35%以上的臨床II/III期在研化學藥物和50%以上被譽為“重磅炸彈“的化學藥物中(Chem. Rev. 2018118, 3887)。因此,如何簡潔高效地制備有機氟化物成為了近年來有機合成方法學的研究熱點。在諸多合成方法中,富電子不飽和化合物(如芳烴和烯烴)的親電氟化反應是一種可靠的策略。其中,親電氟化試劑對反應性和選擇性起到了關鍵的作用(Chem. Rev. 2015115, 9073,圖1 A)。盡管氟氣(F2)是最常見的試劑,但其危險性、毒性和腐蝕性使其使用不方便。其它氟化試劑[三氟甲基次氟酸酯(CF3OF)、次氟酸(HOF)和二氟化氙(XeF2)等]反應活性過高,不易制備,導致了反應選擇性和實用性較差,在有機合成中的應用受限。穩定實用的 Selectfluor和NFSI同上述氟化試劑相比,穩定性好,毒性和腐蝕性低,因此是理想的親電氟化試劑;然而,它們的弱親電性往往會導致在一些氟化反應中活性不足。因此,諸如過渡金屬催化、高價碘試劑、相轉移催化等策略被廣泛用于Selectfluor或NFSI參與的親電氟化反應當中(圖1 B)。然而,這些策略系統往往只能適用于某一種類型的氟化反應,缺乏在多種有機反應中的普適性。因此,發展一種新穎的親電氟化試劑的活化方式,來實現多種類型的氟化反應具有重要的研究意義和應用價值。

                        路易斯堿在近年來廣泛被用于N-鹵代丁二酰亞胺(NXS)等親電鹵化試劑的活化中,由此作者推測路易斯堿有可能活化親電氟化試劑。但是,大多數的路易斯堿以低價的氮、磷或硫中心為活性位點,親電氟化試劑的強氧化性很可能會直接氧化這些路易斯堿。基于課題組前期關于氧中心路易斯堿(Nat. Catal.20203, 107.)和硝基甲烷(Science 2020, 367, 281.)的研究,作者猜測常用的溶劑硝基甲烷有可能作為氧中心的路易斯堿來活化親電氟化試劑。此外,由于其高介電常數(ε = 36.16)的性質,硝基甲烷還可以用作碳正離子的穩定劑來避免中間體可能的副反應。

                        基于上述假設,作者首先使用Selectfluor作為親電氟化試劑,疊氮化鈉(NaN3)作為親核試劑嘗試了苯乙烯類化合物的氟疊氮化反應。經過詳細的條件優化,作者發現:反應在除了硝基甲烷以外的溶劑中均不能發生,且堿性添加劑對于反應具有一定的促進作用,多種苯乙烯類的底物能夠以很好的收率和區域選擇性實現氟疊氮化反應(圖2 A)。隨后,使用NFSI作為親電氟化試劑和胺化試劑,作者進一步探索了苯乙烯類化合物的氟胺化反應,反應同樣只有硝基甲烷作為溶劑時才能發生,多種苯乙烯類的底物能夠以較好的收率和區域選擇性實現氟胺化反應(圖2 B)。令人欣喜的是,該反應系統能夠兼容不同種類的親核試劑,包括水、醇類、磺酰胺甚至是極具挑戰性的羧酸類化合物,從而實現氟羥化、氟醚化、氟酯化等多種分子間氟官能團化反應(圖2 C)。值得一提的是,該反應系統還能夠實現芳香化合物的氟化反應和一些藥物分子的后期氟化修飾(圖2 D)。通過一系列的機理實驗,作者確證了硝基甲烷作為一種路易斯堿實現親電氟化試劑的活化。

                        綜上所述,作者發展了一種普適的親電氟化反應方法,基于硝基甲烷對親電氟化試劑的活化作用,實現了多種親電氟化反應。溫和的反應條件、簡單易得的反應試劑及高區域選擇性使得該反應非常具有吸引力。這個方法拓展了硝基甲烷在有機合成中的新應用,也為多種有機氟化物的合成提供了新方法。這項研究得到了國家自然科學基金委、國家重大新藥創制專項、南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室開放基金的資助。該研究工作以Communication的形式發表在CCS Chemistry,并在官網“Just Published”欄目上線。

                        來源:CCS Chemistry

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